芳烃氟化,使命“铋”达:《科学》首次报道铋催化芳基硼酸酯的氟化反应

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▎药明康德内容团队编辑

芳香烃氟化可追溯至1927年发展的Balz-Schiemann反应。该反应以四氟硼酸重氮芳香烃盐作为原料,在加热的条件下可消除氮气形成芳基碳正离子Ar+,随后Ar+从BF4-攫取一个F-,最终得到氟代芳香烃产物。不过,Balz-Schiemann反应仅对富电子芳香烃具有较好的适用性,贫电子芳香烃作为底物时收率较低,并且合成过程中涉及强酸、加热等较为苛刻的反应条件,官能团兼容性较差,仅可用于构建结构简单的氟代芳香烃。另外,四氟硼酸重氮芳香烃盐在合成及参与反应时还具有一定的爆炸风险。随后人们对这种方法进行改良,自上世纪六七十年代实现工业化生产以来,合成工艺日趋完善,目前已成为大规模获取氟代芳香烃的重要方法。尽管如此,其底物的适用范围仍旧存在很大的限制。

▲Balz-Schiemann反应

过渡金属催化芳基C-F键的形成反应近年来也得到的迅猛的发展。早期人们实现了Pd、Ag、Cu等常见过渡金属催化剂参与的催化过程,随着这一领域研究的逐步深入,此后又相继将其拓展至其他廉价丰富的第一行过渡金属(如Mn、Fe、Co、Ni等)催化剂。相比于传统的芳香亲核氟化、芳香亲电氟化过程,这类反应可通过降低其活化能加速反应进行,反应条件更加温和,不仅可用于合成多种不同简单结构的氟代芳香烃分子,还能实现天然产物及复杂药物分子的后期氟化修饰,底物的适用性得到明显的改善。

最近,德国马克思·普朗克煤炭研究所(Max-Planck-Institut fu r Kohlenforschung)的Josep Cornella教授团队设计了一种双阴离子型二苯基亚砜亚胺配体配位的Bi(III)催化剂,可通过过渡金属催化的方式进行转金属化、氧化加成及还原消除等反应过程,首次实现了Bi催化芳基硼酸酯的氟化。相关工作发表在顶级学术期刊Science上。

▲图片来源:参考资料[1]

无论哪种策略,其中均涉及过渡金属中心氧化态的变化。从原子结构来看,过渡金属原子的次外层存在电子未充满的d轨道(或倒数第3层存在电子未充满的f轨道),通常存在多种氧化态,因而可通过氧化加成/还原消除过程活化并构建特定的化学键,其间过渡金属中心的氧化态在n和n+2之间灵活转换。

▲过渡金属催化的反应及主族元素参与的氧化加成过程(图片来源:参考资料[2])

受此启发,人们还发展了其他主族元素(p区元素)参与的催化过程,其可表现出与过渡金属元素相似的氧化还原催化活性。例如:P存在P(III)与P(V)两种氧化态,美国宾夕法尼亚州立大学(The Pennsylvania State University)的Alexander T. Radosevich教授团队利用ONO钳型配体键连的P(III)化合物实现了偶氮化合物的催化氢化,反应以H3NBH3作为氢来源,与P(III)化合物作用形成双氢化P(V)物种,由此构成P(III)/P(V)催化循环。该催化体系还能用于硝基芳香烃的分子内还原胺化等过程。I(III)试剂具有一定的氧化性,人们以mCPBA作为助氧化剂,通过I(III)/I(I)的催化循环过程完成了酚类化合物的氧化去芳构化。

▲P(III)/P(V)催化循环实现偶氮化合物的催化氢化(图片来源:参考资料[2])

上述P(III)催化偶氮化合物的氢化反应便涉及H2对P中心的氧化加成。迄今为止,人们已发现部分包含B(I)、Al(I)、Ga(I)、Si(II)、Ge(II)及Sn(II)等主族元素的化合物同样可活化H2,具有类似的反应活性。此外,受阻Lewis酸碱对(FLP)同时具有Lewis酸性的B原子中心与Lewis碱性的P原子中心,也可用于活化H2、CO2等小分子,目前成为该类分子催化活化领域的研究热点。与此相反,一些主族金属(如Sn(IV)、Sb(III)、Bi(III))氢化物则可还原消除产生H2。如2010年,捷克帕尔杜比采大学(University of Pardubice)的Libor Dostál博士等人设计了NCN钳型配体配位的二氯化锑(LSbCl2)与二氯化铋(LBiCl2)配合物,这两种配合物在K[iBu3BH]的还原作用下形成相应的LSbH2或LBiH2,双氢化物种十分不稳定,迅速分解释放出H2,并分别形成Sb(I)与Bi(I)物种。其中配体空间位阻的大小对配合物能否形成具有重要的影响,位阻较小时N原子无法对金属中心进行有效配位。尽管取得了以上进展,但利用主族元素的氧化还原特性实现C-C键偶联、C-X键偶联等其他更为复杂的反应的工作鲜有报道。

▲双氢化Sb(III)、Bi(III)还原消除产生H2(图片来源:参考资料[2])

基于Alexander T. Radosevich教授与Libor Dostál博士前期的工作,2019年,Josep Cornella教授研究团队发现,NCN钳型配体配位的Bi(I)可在H3NBH3的作用下发生双氢化,形成Bi(III)活性物种,进而用于偶氮化合物的氢化,Bi(I)配合物的催化剂负载量仅为1 mol%。

▲Bi(I)/Bi(III)催化循环实现偶氮化合物的催化氢化(图片来源:参考资料[2])

人们在以往的研究中还发现,Bi催化体系同样可用于C-H键活化、羰基化等其他反应,但绝大多数基于Bi活性物种的Lewis酸性而建立,很少涉及其氧化态的变化。为此,作者设想从芳基硼酸出发,寻找一种有效的Bi催化剂,可通过过渡金属催化的方式完成芳香烃氟化,其间涉及芳基硼酸与Bi催化剂的转金属化、在氧化剂/氟化试剂的作用下发生氧化加成形成高氧化态Bi中间体及还原消除得到氟代芳香烃等过程。

▲Bi(III)/Bi(V)催化循环实现芳香烃氟化的设想(图片来源:参考资料[1])

根据以往的经验,选择合适的配体对催化过程具有至关重要的影响。他们首先设计了一种三齿螯合的双阴离子型二苯基砜配位的Bi(III)配合物1,二苯基砜的两个邻位碳原子与Bi(III)金属中心键连,砜基的其中一个氧原子又对Bi(III)具有弱配位作用。这样的刚性骨架结构可有效控制催化过程中Bi(V)活性中间体的空间结构,提高其稳定性,确保催化循环顺利完成。而邻位的砜基具有一定的吸电子的特性,可增强Bi(V)金属中心的亲电性,促进转金属化与还原消除过程。

▲设计思路与概念验证(图片来源:参考资料[1])

随后他们将1与XeF2混合制得Bi(V)氟化物22具有对称的二聚体结构,每个Bi(V)金属中心均采取扭曲的八面体构型的配位方式,其中两个F原子分别与两个Bi(V)桥连,另外两个F原子与Bi(V)末端键连,砜基的其中一个O原子对Bi(V)存在弱配位作用。该配合物加热至110 ℃能以45%的中等收率得到氟苯。作者认为对砜基进行适当修饰可改变其电子特性,进一步提高Bi(V)的亲电性,促进还原消除过程,当使用N-三氟甲基亚砜亚氨基修饰的配体参与反应时,能以94%的优秀收率得到目标产物。

有了以上基础,他们进一步尝试设计完整的催化循环过程。反应在化学计量四氟硼酸铋盐26或氯化铋29存在的条件下,以KF作为活化剂,苯硼酸及多种苯硼酸酯均可顺利发生转金属化形成苯基铋活性中间体5。最终他们选择26作为Bi催化剂,NaF作为活化剂,亲电氟化试剂1-氟-2,6-二氯吡啶四氟硼酸盐27作为氧化剂与氟来源,芳基硼酸频哪醇酯可在90 ℃下顺利转化为相应的氟化产物。

▲完整催化循环的设计(图片来源:参考资料[1])

与此同时,他们还通过动力学分析探究了二氟化Bi(V)活性中间体发生还原消除的反应驱动力,推测体系中存在Bi(V)中间体14与相应阳离子物种14-cation的化学平衡,14-cation更容易发生还原消除。为了进一步证实这种阳离子中间体的存在,作者还进一步设计了核磁共振波谱与高分辨质谱分析实验加以验证。

▲机理探究实验(图片来源:参考资料[1])

Josep Cornella教授的工作表明,主族金属元素Bi也可通过氧化态灵活转换的方式,以类似过渡金属催化的途径实现催化反应。尽管该方法的底物适用范围相对受限,但对发展其他主族元素参与的催化反应具有重要的指导意义。

题图来源:Pixabay

参考资料

[1] Oriol Planas et al., (2020). Fluorination of arylboronic esters enabled by bismuth redox catalysis. Science, DOI: 10.1126/science.aaz2258

[2] Daniel Janssen-Müller et al., (2020). Transition-Metal-Like Catalysis with a Main-Group Element: Bismuth-Catalyzed C-F Coupling of Aryl Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201914729

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