临床数据里的陷阱:一不小心抗癌就被带到沟里

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  • 来源:养生网

时代在进步,癌症患者的看病方式也发生了变化。

以前,经常有患者相信“隔壁王大爷家远方侄子的同事的老公吃癞蛤蟆肉炖鸡蛋+蒲公英煮水”治好了癌症,各种民间偏方流传甚广;

现在,随着知识水平的提高,经常看到“学霸”病友:有的拿着最新临床数据/指南和医生切磋,讨论PD-1耐药了如何应对;有的自己定制抗癌方案并给其他病友出谋划策;

这本身是一件好事,也是社会进步的体现。大家有了科学的知识储备,知道了临床试验数据的重要性,会让医患沟通更顺畅,最终有助于提高治疗有效率、延长生存期、改善生活质量。

不过,术业有专攻。

毕竟,绝大多数患者和家属,并不是科班出身,短时间内突击学习抗癌知识,有时候还是有瑕疵。比如,不少病友对于临床试验数据,时不时出现一些或大或小的误解,有时候甚至会推导出错误的治疗决策,人财两空。(PS:民间确实也有真神,致敬!)

作为癌症科普急先锋,今天,咚咚就给大家介绍一下临床试验数据解读里一些最常见的陷阱。

1

世界杯里小组赛出局的队伍

一定是水平最差?

对于A药和B药,如何判断哪个疗效更好?最正规的做法,就是开展一个随机双盲的临床试验:找几百人,随机分成两组,一组吃A药,一组吃B药,随访一段时间后,两组的有效率、生存期、副作用数据都有了,谁好谁坏一目了然。

但是,并非所有的治疗方案,都有这样科学的试验数据。有时候A药和C药比过,B药也和C药比过,但是A和B没有直接交过手。那么,如何判断A药和B药的疗效呢?这个时候,有些病友就会想当然——既然A和C比过,B和C也比过,就拿当时的历史数据,横向比较一下不就行了么?

且慢,这里面有很多陷阱!

以EGFR突变的晚期非小细胞肺癌为例,目前可选的靶向药有很多:一代药易瑞沙、特罗凯、凯美钠,二代药阿法替尼、达克替尼,三代药奥希替尼。对肺癌患者来说,大家最关心的是用哪种药能活得更长久?一三代序贯、二三序贯或者是直接使用三代药?一些病友会进行下面的比较:

一项名为ARCHER 1050的三期临床试验,对比了一线使用二代药达克替尼和一代药的疗效,结果显示两组患者的中位总生存期时间分别是34.1个月和26.8个月,延长了7.3个月,患者死亡风险下降24%;

一项名为FLAURA的三期临床试验,对比了一线使用三代靶向药奥希替尼和一代靶向药疗效,结果显示两组患者的中位总生存时间分别是38.6个月和31.8个月,延长了6.8个月,患者死亡风险下降20%;

那么,到底哪个更好呢?有的病友认为三代药38.6个月而二代药是34.1个月,所以三代药更好;而有的病友却认为三代药比一代药延长6.8个月/死亡风险下降20%,而二代药比一代药延长7.3个月/死亡风险下降24%,所以二代药更好。

一份数据,两种解释,还互相矛盾!其实,都是不科学的!

这里有个基本常识:同一个随机对照临床试验,实验组和对照组是精心设计和安排的,保证两组患者的年龄、性别、体力、病情严重程度等指标的基本一致,这样得到的结果才是可信的。

而两个不同的临床试验,入组患者的各项指标可能千差万别,直接比较数字,是十分幼稚的,也是不科学的。

比如,上述的两个临床试验:ARCHER1050排除了脑转移患者,而FLAURA中,有20%的患者合并脑转移,病情相对更重。所以,两个临床试验,入组患者的病情严重程度不同,在这个前提下,无法直接简单对比最终的数据。

这让人想起足球世界杯。2018年的冠军是法国队,那么在小组赛里就和法国队交锋,遗憾出局的澳大利亚队,虽然小组赛都没有出线,直接卷铺盖回家了——但这并不能说澳大利亚队就是倒数第一,或者就一定比在其他小组里顺利出线的球队(比如墨西哥)要差。大家打的对手的厉害程度不一样,直接比最后的结果,这本身就不公平。

2

三期临床试验成功的新药

就一定是好药?

刚刚有提到,要证明A药比B药好,一般需要进行一个几百位患者的三期临床试验,如果成功,就说明A比B好,不成功就上不了市了。而临床试验是否成功的标准之一,就是要看实验组和对照组的疗效数据的差异,是否在统计学上具有显著性差异(P值小于0.05)。

以上的逻辑,基本是正确的。但是反过来,是不是一个新药在三期临床试验中大获成功,新药对比老药在疗效或副作用方面取得了统计学上的显著差异,就一定是个好药呢?

其实,这又是一个常见的陷阱。

新药相比于老药在抗癌的有效率、患者生存期、治疗副作用等方面的一个或者多个维度上有差异,哪怕这个差异其实很小,只要样本量足够大,就有可能经过统计学分析,达到统计学显著。一个疗效数据上差异其实很小,但很贵的新药,其实是没啥临床价值,也不会有太多医生和患者认为他是好药。

这样的例子,其实不少。

比如2015年,美国FDA曾经批准过一个治疗晚期肺鳞癌的靶向药-某单抗。相比常规化疗,加上这个靶向药,患者的生存期平均可以延长1.6个月(从9.9延长到11.5),死亡风险下降16%。而它的售价大几万人民币/月,性价比不高。因此,这个药物即使上市了,用的人也很少,甚至最新的NCCN指南不再推荐该药物作为晚期肺鳞癌的一线治疗选择。

管你FDA批不批,医生/指南不买账。

当然,对于生存期的延长,也要辩证地看。比如在著名的checkmate-017三期临床试验中,晚期肺鳞癌患者二线使用PD-1抗体O药对比化疗,中位生存期从6.0个月延长到9.2个月,平均延长3.2个月。而O药,一个月也要两万左右。

乍一看,有的病友就要抬杠了:一个月2万,只延长3.2个月,也没啥神奇的嘛,为啥大家如此痴迷和癫狂?

这是因为,PD-1抗体和靶向药抗癌的特点不同:

靶向药即使有效,或长或短之后都会耐药;

而PD-1抗体治疗,一旦起效,部分病人疗效非常持久,中位生存期虽然延长的并不多,但是3年、5年、10年的长期生存率提高很多。PD-1抗体可以将晚期肺癌的5年生存率从3%-5%,提高到15%左右,甚至一小部分可以达到“临床治愈”的效果。

所以,为免疫治疗而癫狂的病友/医生,并不是冲着2-3个月的中位生存期去的,大家是奔着“临床治愈”的希望而去的。

除了肺癌,免疫治疗在黑色素瘤也在持续创造历史,下图显示了免疫治疗用于晚期恶性黑色素瘤的生存曲线,双免疫治疗可以让50%左右的病友实现长期生存,这张图给世界各地的晚期实体瘤病友,带去了信心和希望呀!

啰啰嗦嗦写了这么多,希望对病友有些帮助。

参考文献

1. Nivolumabversus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35

2. Four-yearsurvival with nivolumab in patients with previously treated advancednon-small-cell lung cancer: a pooled analysis.LancetOncol. 2019 Oct;20(10):1395-1408

3. Necitumumabplus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone asfirst-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lungcancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial.Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):763-74.

4. Improvementin Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib WithGefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer andEGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250

5. Osimertinibin Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125

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