蛋白质是癌症罪魁祸首?学术界关注2项新研究 新疗法或在5年内火热

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这两天,2篇关于癌症和蛋白质关系的研究同时进入了学术界大牛的法眼,其中一篇是科学家确定了某种蛋白质会刺激肿瘤生长,另一篇则和一种特殊的蛋白质有关。

前者是一篇全新的研究,刚刚发表在《自然》的细胞生物学分册《自然-细胞生物学》上。在研究中,德克萨斯大学MD安德森癌症中心科学家成功找到一种蛋白质,在参与微生物免疫反应会加速癌症发展,同时还会抑制对疾病的免疫反应。

在用肺癌小鼠做实验的过程中,研究小组发现,一种叫TANK-binding kinase 1 (TBK1)的蛋白,以及其受体蛋白TBK-binding protein 1 (TBKBP1),在被生长因子而非先天免疫机制激活时,将促使肿瘤发生。

“我们的研究还首次提供了TBK1在癌细胞中介导免疫抑制的证据,表明靶向TBK1既能抑制肿瘤生长,又能促进抗肿瘤免疫,”免疫学教授、文章第一作者(国外的senior author,经查大致等同于国内的第一作者)孙绍聪(音)博士说。

近期的研究表明,TBK1通常介导1型干扰素对病毒或细菌的应答,也促进具有KRAS依赖性的癌细胞的存活和繁殖。孙绍聪博士团队要做的事,就是着手确定TBK1对癌细胞的影响及其在体内癌症发展中的作用。

他们首先发现,在KRAS突变导致肺癌的小鼠中,敲除掉TBK1,可以大幅减少肿瘤的数量和大小。同时,在人类肺癌细胞系中,敲除同一个基因可促进程序性细胞死亡并抑制肿瘤生长。

在接下来的一系列实验中,研究人员发现TBK1和TBKBP1形成了一个生长因子信号轴,这个信号轴会激活mTORC1,从而促进肿瘤的发展。这其中还涉及到一种叫作C-theta的蛋白激酶(protein kinase C-theta)。正是这种激酶通过被称为CARD10的支架蛋白激活TBK1。

针对这一机制,孙绍聪团队做了一些实验。他们用FDA新近批准、具有TBK1抑制剂功能的氨来克诺(amlexanox)来治疗小鼠。测试取得了成功,在注射氨来克诺后,与KRAS相关的肺癌小鼠体内的肿瘤数量和大小都出现了大幅下降。

与此同时,由KRAS激发的癌症本身对免疫反应有抵抗力,但在注射氨来克诺后,肿瘤会变得更加敏感,并阻断免疫T细胞上的CTLA-4检查点。敲除TBK1后,CD4和CD8细胞在小鼠肺部活动的频率都变高了。

另外还有实验表明,TBK1可以促进糖酵解(一种燃烧糖分的代谢过程,也会抑制免疫系统),并增加了PD-L1的存在。PD-L1是一种位于肿瘤细胞上的蛋白质,它通过与T细胞表面的PD-1蛋白连接而停止攻击T细胞。

当然,上述这些都只是实验室成果,暂时还没有开放的临床试验测试该药物疗效。孙绍聪表示,他的团队会继续进行必要的临床前研究,为临床试验奠定基础。

另一篇论文的研究对象是一种叫作“固有无序化蛋白质”(IDP)的蛋白质,IDP被认为与癌症和神经推行性疾病有密切联系。因为这种蛋白质的特质,过去其引发的疾病无药可治,但现在,科学家摸索到了IDP的靶向药物。

这一成果12月1日刚刚被《科学美国人》2019年“十大新兴技术”。虽然《科学美国人》只是科普刊物,但它作为《自然》的姐妹出版物,也具有一定的权威性。这“十大新兴技术”也被认为具有重大社会和经济效益、具有颠覆性、有望在5年内达到相当的规模。

IDP是一种没有稳定三维结构的蛋白质,与细胞中常见的具有刚性结构的蛋白完全不同。正因为没有稳定的状态,它们经常作为“组件”,参与其他的各种生物反应,如DNA转录等。这种蛋白的发现,在当时也是一大突破,直接挑战了传统的蛋白质“序列-结构-功能”范式。

事实证明,这种松散的结构使得IDP具有易结合、空间优越性和高度协调性的生物学优势

,能够在关键时刻(如细胞对压力的反应)将各种各样的分子聚集在一起。然而,当它们的错误表达时,也可能造成细胞的变化,各种重疾将接踵而至,包括一些癌症和阿尔茨海默症都被认为与其相关。

前面说到,在此之前,许多功能异常的IDP被认为是无药可治的。因为目前使用的大多数药物需要把稳定的蛋白质结构作为标靶,而IDP留给药物发挥作用的时间不够长,一些众所周知的可能致癌的无序蛋白质——包括c-Myc、p53和k-ras——都太难以捉摸了。

不过,2017年,这种情况出现了变化,法国和西班牙的科学家发现,一款用于精神紊乱和焦虑症的药物,可以抑制在胰腺癌中起作用的无序蛋白NUPR1。这一结果证明,瞄准并攻击处于“模糊”状态的IDP是可能的。

这一发现引发了产业界的热情。生物技术公司IDP Pharma正在开发一种蛋白抑制剂,用于治疗多发性骨髓瘤和小细胞肺癌;Graffinity Pharmaceuticals公司已经识别出了一种小分子,可以靶向作用于阿尔茨海默病病理相关的tau蛋白;Cantabio制药公司正在寻找小分子来稳定参与神经变性的IDP。

《科学美国人》表示,在未来3到5年内,这些曾经“不可药物化”的蛋白质越来越有可能成为药物开发的目标。

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