华领新药刷屏背后,看糖尿病治疗之路上的座座丰碑

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▎药明康德/报道

日前,华领医药具有全球首创机制的糖尿病新药dorzagliatin达到3期主要临床终点的新闻刷爆了大家的朋友圈,也赢得了海内外许多资深人士的关注。ARCH Ventures创始人Robert Nelson先生在新闻稿中高调地表示,“这对华领医药、中国临床研究者都是一个重大的里程碑,更是对全球倍遭糖尿病苦难折磨的社会群体的一个重大里程碑”。恰逢今天是世界糖尿病日,在这篇文章里,药明康德内容团队将为您特别梳理,在糖尿病的“甜蜜”负担下,人类树起的座座丰碑。

罕见的不治之症

糖尿病是影响人们健康的慢性代谢类疾病,在中国每7-8人中就有一位糖尿病患者,有人甚至开玩笑它是发病率仅次于流行病感冒的疾病。然而,这并非危言耸听,据世界卫生组织统计,糖尿病会引发一百多种的并发症,算上发病率和致死率,糖尿病是当之无愧的疾病之王

从历史上看,对糖尿病的记载由来已久——在古埃及的医学记录中,就有对糖尿病“多饮多尿”等症状的描述;古印度人学会了用蚂蚁验尿的方法,评估尿液中是否含糖,以此来确诊患病;中国唐代也开创性地提出了控制饮食和运动等手段,对糖尿病进行管理。其中,古希腊医生阿莱泰乌斯(Aretaeus)对糖尿病的认识显然更为具体。他在其所著的《医书》中这样写道:“这是一种可怕的痛苦疾病,患者难以抑制的口渴、大量饮水和排尿,病人受恶心、烦躁和干渴的折磨,并会在短时间内死去。”虽然以上种种发现都与近现代的科学研究不谋而合,但在很长一段时间内,糖尿病并不为人们所重视。由于病例较少,西方医学先驱盖伦甚至一度视其为罕见病。

古希腊医生阿莱泰乌斯(图片来源:Public domain)

到了16世纪,英国医生马修·多布森(Matthew Dobson)首次通过实验证明,糖尿病患者的尿液里,葡萄糖含量明显高于正常人。同时马修医生还进一步阐明了1型和2型糖尿病之间的区别,指出“糖尿病对一些人可能是致命的,但对另一些人可能是慢性的。”此后,基于“多尿”和“糖尿”的特征,糖尿病正式得名。

遗憾的是,在得名之后的很长一段时间里,科学家在寻找糖尿病的罪魁祸首和治疗方法上都毫无头绪。大多数时候,医生们只能眼见着患者大吃大喝,却日渐消瘦,最终不治而亡。直到1889年,两位德国科学家偶然在一次实验中,有了至关重要的发现。

“隐居”器官的大作用

实验的初衷本是为了研究动物的消化系统。两位科学家发现,在动物的胃与小肠之间存在一个看似多余的器官——胰腺,长久以来人们都不知道它的作用,他们猜测:既然胰腺有导管与小肠连通,那它很可能与消化功能有些关系。于是他们摘除了几条狗身上的胰腺,希望以此来观察胰腺在消化系统中的作用。

有趣的事情发生了。这些被摘除了胰腺的狗很快出现了频繁排泄的情况,并且它们的排泄物引来了大量的苍蝇和蚂蚁。如此典型的意外现象,一下子就让两位科学家联想到了糖尿病!为此他们迅速调整研究方向,转而关注胰腺摘除与尿液含糖量的问题。最终他们在1889年底联名发表的论文中提出了改变历史的发现:糖尿病与胰腺密切相关。至此,摸索了近三千年的人们,终于找到了解码糖尿病的正确方向——胰腺

1901年,科学家将糖尿病的研究范围从胰腺进一步缩小。通过显微镜下的观察他们发现,与正常人相比糖尿病患者胰腺中的胰岛细胞出现了明显的变化。人们猜测胰岛中可能存在一种至关重要的物质,影响着葡萄糖的吸收与转化,早期参与研究的科学家将它命名为胰岛素。

胰腺组织(图片来源:Blausen.com staff (2014). "Medical gallery of Blausen Medical 2014";. WikiJournal of Medicine 1 (2). DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 2002-4436. [CC BY 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0)])

战火下的遗憾与荣光

20世纪初,全球科学家都参与到了对胰岛素的探索竞赛中。他们从磨碎的动物胰腺中分离提取物,并证明了它有时的确能降低血糖。就在科学家几近揭露真相的时候,战争爆发让大多数的研究都陷入了停滞。与此同时,大洋彼岸的加拿大青年医生弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)在一份病例的启发下开始了伟大的尝试。

在班廷之前,科学家们已经发现胰岛素难以提取,背后的原因主要是胰腺中的胰蛋白酶降解了胰岛素。有趣的是,班廷读到的一份病例报告说,一位患者的胰脏导管因为结石堵塞,分泌消化酶的消化腺出现了萎缩,但胰岛细胞依然存活良好。结合这个发现,班廷提出模仿结石阻塞的情况,等消化腺萎缩之后,再提取胰岛素的设想

班廷只有很小的一间实验室,十条狗和一位助理是他的全部资源。通过手术,班廷结扎了健康狗体内的胰脏导管,模拟结石阻塞的情况。随后,他们从这条狗的身上提取胰岛素,注射给患有糖尿病的狗,并观察其血糖变化。虽然在研究的过程中,大多数实验动物都因为术后感染而死去,但在一次成功的实验里,一条原本患有糖尿病的狗,在接受了胰岛提取物的注射后,血糖很快恢复了正常!仅仅一个小时,原本连头都抬不起的它,就可以站起来了!

班廷、他的助手和糖尿病小狗(图片来源:Credit, F. G. Banting Papers, Thomas Fisher Rare Book Library, University of Toronto)

实验的成功让班廷和助理为之振奋。紧接着,他们又提纯获得了牛胰岛素,并同样在试验中获得了成功。令人敬佩的是,为了检验牛胰岛素的安全性,班廷和助理在自己身上完成了最早的人体试验。而班廷一位患上糖尿病的同学,在生命垂危之际,也因为牛胰岛素而转危为安,使牛胰岛素的有效性也得到了应证。

班廷的发现让人类首次有了与糖尿病抗衡的武器,之后为了解决量产、杂质和商业化等问题,班廷的团队与美国的礼来(Eli Lilly)公司合作,进行大规模生产和销售。不到两年的时间,胰岛素就已遍及世界,取得了空前成效。在最早一批因胰岛素而受益的患者中,有一位名叫伊丽莎白·休斯(Elizabeth Hughes)的女孩。她一生中接受了42000次胰岛素的注射,并健康活到了73岁。这是在胰岛素疗法问世之前,人们所不敢想象的成就。1923年,为了奖励班廷的发现,诺贝尔基金会将代表最高荣誉的诺贝尔奖授予了他与合作者

自1923年班廷获奖以来,有10位糖尿病和葡萄糖代谢研究领域的科学家获得诺贝尔奖(图片来源:参考资料[2])

胰岛素的发现很大程度上改善了糖尿病患者的生存状态,此后一个世纪,科学家都在为研发生产更纯、更好的胰岛素而努力。值得一提的是,中国科学家也在其中做出了巨大的贡献,1965年在中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学化学系的通力合作下,中国成功合成了牛胰岛素,这也是世界上首次在体外人工合成具有完整结构的功能性蛋白质。

1965年人工合成牛胰岛素结晶成功(图片来源:参考资料[9])

从山羊豆到金标准

胰岛素疗法的问世堪称是里程碑的突破,但它也不是万能的。在上文中我们已经提到,糖尿病主要分成1型和2型两种。其中1型糖尿病是由于患者体内免疫细胞错误攻击合成胰岛素的β细胞,致使β细胞大量死亡,扰乱了胰岛素的分泌。在接受胰岛素治疗后,1型糖尿病患者的病情大多能受到控制。但对2型糖尿病患者来说,胰岛素的帮助却很有限 。

于是科学家们又从其他地方寻找线索,而具有降糖活性的化合物“二甲双胍”引起了他们的注意。它提取自一种名为山羊豆的牧草中,这种牧草对牲畜具有很强的毒性,甚至能够致死,因此曾被列入美国《联邦有害杂草名单》。但事物总是有它的两面性,科学家们通过实验发现山羊豆中的胍类物质具有降血糖功效。

琴·斯特内教授与二甲双胍(图片来源:参考资料[6])

1922年二甲双胍诞生,可当时正值胰岛素风靡全球,这使得二甲双胍在发现之初并不为人所重视。三十多年后,为了给2型糖尿病患者提供更有效的治疗方案,法国糖尿病学家琴·斯特内(Jean Sterne)才想到了二甲双胍。1957年斯特内教授通过临床试验证实了二甲双胍的降血糖功效,同年二甲双胍开始作为胰岛素的替代药物在法国上市用于治疗2型糖尿病,此后二甲双胍逐渐打开市场,成为了2型糖尿病治疗金标准。

多样化的药物选择

二甲双胍的起效使得科学家们打开了思路,他们关注起更多2型糖尿病药物的研发。他们发现,如果说1型糖尿病的症结就是胰岛素,那2型糖尿病的问题显然更为复杂。β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织对胰岛素抵抗,是2型糖尿病发病的两个主要环节。于是,胰岛素增敏剂和促进胰岛素分泌类药物被开发出来,用于解决这两大问题。

部分中国已上市的2型糖尿病治疗药物及作用机制(药明康德内容团队制图)

其中,人胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1受体激动剂)、二肽基肽酶-4抑制剂(DDP-4抑制剂)和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2抑制剂)是近年来最为典型的三类治疗药物,它们的出现为糖尿病患者提供了更多的选择。

GLP-1是一种肠泌素,通过促进进食后胰岛素分泌 ,抑制胰高血糖素分泌,加快葡萄糖代谢。DDP-4能够特异性分解GLP-1分子,DDP-4抑制剂通过对DDP-4的抑制,间接促进胰岛素分泌,同时抑制胰高血糖素分泌,而且由于这种作用是血糖依赖性的,因此患者不会发生低血糖的情况。SGLT-2抑制剂与前两者的治疗途径略有不同,它通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出,从而降低血糖。

而本文开头提到的dorzagliatin,则是又一种创新的思路。这款药物有望通过恢复患者的葡萄糖稳态,来控制与糖尿病有关的渐进性退变性疾病的发展。我们期待这款新药能最终顺利上市,造福全球备受糖尿病苦难折磨的社会群体。

新的地平线

随着新兴技术的不断涌现,我们也看到了全新治疗模式诞生的雏形。譬如最近,一家名为Semma Therapeutics的公司计划利用干细胞技术,在体外培育健康的胰岛β细胞,再进行移植实现治疗1型糖尿病的目的。2019年6月发表在国际干细胞研究学会(ISSCR)的最新的研究表明,这个创新的想法已经实现了临床前概念验证。

由于在再生治疗领域的贡献,Semma Therapeutics创始人道格拉斯·米尔顿教授于2007年和2009年两次被时代周刊评为全球100位最具影响力人物。他的一对儿女也是糖尿病患者(图片来源:HHMI官网)

无独有偶,在癌症治疗中大显神威的免疫疗法也在糖尿病领域初现光芒。一项重磅研究表明,一款叫做teplizumab(PRV-031)的在研CD3单克隆抗体能通过靶向T细胞,保护胰岛β细胞不受错误攻击,以此进行预防性的免疫治疗。一些数据表明,在这款疗法的作用下,1型糖尿病的发病时间能够被延迟2年甚至更久,在此之前我们还没有任何预防糖尿病的方法。今年9月,这款药物也获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。

Teplizumab的潜在工作机理(图片来源:参考资料[5])

如今,在科学家们的不断突破创新下,糖尿病已经从致命的急症,变成了可以管控的慢性疾病,但它仍是盘踞在我们头上的“悬顶之剑”。据国际糖尿病联盟(IDF)的最新统计,全球糖尿病的患病人群已经达到4.63亿人 ,预计在2045年将达到7亿人。如果不加以合理干预,将给全球带来严重的社会负担,也让更多人成为糖尿病的受害者,极大影响生活质量。面对未来,我们衷心期待更多更新糖尿病疗法能够问世,对患者进行有效治疗,甚至是预防,早日消除糖尿病对人类健康的威胁。

国际糖尿病联盟认为糖尿病已成为一个全球问题(图片来源:IDF)

题图来源:Pixabay

参考资料:

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[2] The Past 200 Years in Diabetes. Retrieved November 12, 2019 from https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1110560

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[4] ADA重磅:糖尿病免疫疗法要来了?首次证明能预防1型糖尿病!Retrieved November 12, 2019 from https://www.wuximediaglobal.com/ada%E9%87%8D%E7%A3%85%EF%BC%9A%E7%B3%96%E5%B0%BF%E7%97%85%E5%85%8D%E7%96%AB%E7%96%97%E6%B3%95%E8%A6%81%E6%9D%A5%E4%BA%86%EF%BC%9F%E9%A6%96%E6%AC%A1%E8%AF%81%E6%98%8E%E8%83%BD%E9%A2%84%E9%98%B21/

[5]预防1型糖尿病 创新抗体疗法获突破性疗法认定 Retrieved November 12, 2019 from https://med.sina.com/article_detail_103_2_69574.html

[6] 付炎, 王于方, 吴一兵, et al. 天然药物化学史话:二甲双胍60年——山羊豆开启的经典降糖药物[J]. 中草药, 2017(22):6-15.

[7] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中华糖尿病杂志(1):4-67.

[8] 中华医学会糖尿病学分会. 中国1型糖尿病胰岛素治疗指南[J]. 中华糖尿病杂志, 2016, 8(10):591-597.

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